Truyện lấy bối cảnh vào thời chúa Nguyễn, dưới thời chúa Nguyễn Phúc Khoát, nhưng những sự kiện xảy ra trong truyện không trùng lặp với những sự kiện xảy ra trên thực tế. Tác phẩm này ban đầu kể lại về cuộc đời của Trạng Quỳnh - một người có tính cách trào phúng dân gian Việt Nam. Trong truyện này, Trạng Quỳnh vốn thông minh từ trong bụng mẹ. Trước khi cậu sinh ra, một lần bà mẹ ra ao giặt đồ, bỗng nhìn thấy một chú vịt, bà mẹ liền ngâm câu thơ, và lập tức có tiếng đối đáp lại trong bụng vịt. Bà cho rằng đó là điềm lạ, nghĩ rằng bà sẽ sinh ra một quý tử, hiểu biết hơn người, sẽ là người có tiếng tăm. Thời gian trôi qua, bà hạ sinh một bé trai, tư dung thông minh lạ thường, đặt tên là Quỳnh.
Từ nhỏ, Quỳnh đã tỏ ra thông minh, học đâu nhớ đấy. Cậu ước mơ sau này sẽ làm ông trạng. Mặt khác, cậu cũng khá quậy, thường ở bẩn. Cậu gặp chuyện gì cũng có thể giải quyết, đối đáp rất giỏi. Ngay cả thầy và chúng bạn cũng khâm phục về tài trí của cậu.
Khi cậu trưởng thành, người ta bảo nhau rằng cậu ấy vẫn nghịch ngợm, nhưng điều đặc biệt là cậu không nghịch bằng hành động mà bằng trí thức của mình. Một ngày nọ, cậu bỗng gặp Quỷnh - đứa con nuôi của quan thái y - thầy Luyến, rất quậy, đang bị quan đuổi đánh. Từ đó, cậu đặt cho Quỷnh là Quỷnh "tai to" và nhận cậu làm tiểu đồng. Sau đó, Quỷnh cũng đã trở nên thông minh như cậu. Tuy nhiên, điều đáng buồn là cậu đã cùng khải chúa ăn một bữa cơm, cậu ăn toàn món thịt, nhưng đó lại là món độc. Cậu về nhà giả nằm đọc sách trên võng, mà không biết rằng cậu đã chết. Khi cậu chết, gia đình và dân làng đều thương tiếc. Sau khi cậu mất, Quỷnh đã quyết tâm để trở thành một người thông minh, sáng dạ giống như cậu Quỳnh đời trước. Cậu thường hay giúp người, trừ bạo, nhưng đôi khi còn nghịch ngợm.